El manejo de los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento
- Alfredo Calcedo
- 26 feb
- 11 Min. de lectura
Resumen de un artículo de revisión publicado en World Psychiatry sobre los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento.
Katharina Domschke, Patrik D. Seuling, Miriam A. Schiele, Borwin Bandelow, Neeltje M. Batelaan, Wicher A. Bokma, Igor Branchi, et al. “The Definition of Treatment Resistance in Anxiety Disorders: A Delphi Method-Based Consensus Guideline.” World Psychiatry: Official Journal of the World Psychiatric Association (WPA) 23, no. 1 (February 1, 2024): 113–23. https://doi.org/10.1002/wps.21177.
Se trata de una artículo realizado un Método Delphi en una reunión de expertos en una búsqueda de consenso. Estos son los resultados. Las benzodiazepinas no son un tratamiento de elección.
Introducción
Los trastornos de ansiedad (TA) son enfermedades mentales muy frecuentes y a menudo persistentes, con una considerable tasa de resistencia al tratamiento que requiere ensayos clínicos reguladores de intervenciones terapéuticas innovadoras. Sin embargo, actualmente carecen de una definición explícita de los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento (TR-AD) que informe dichos ensayos. Un panel de 36 expertos internacionales multidisciplinarios y partes interesadas votaron anónimamente sobre declaraciones escritas en tres rondas de encuestas para establecer recomendaciones para la definición de TR-AD. El panel acordó un conjunto de 14 recomendaciones para la definición de TR-AD, proporcionando criterios operativos detallados para la resistencia al tratamiento farmacológico y/o psicoterapéutico, así como un modelo de estadificación potencial. El panel también evaluó otros aspectos relacionados con subgrupos epidemiológicos, comorbilidades y factores biográficos, la terminología de TR-AD frente a trastornos de ansiedad "difíciles de tratar", preferencias y actitudes de las personas con estos trastornos y futuras direcciones de investigación.
Definición de TR-AD
El panel votó a favor de que la definición de respuesta/no respuesta se base idealmente, aunque no necesariamente, en escalas tanto de valoración clínica como de autoinforme. Algunos panelistas sugirieron que las valoraciones clínicas son probablemente más adecuadas para los ensayos farmacológicos, y los autoinformes para los ensayos psicoterapéuticos. Se ha sugerido que las valoraciones clínicas posiblemente aumentan el tamaño del efecto, pero al mismo tiempo podrían ser más sensibles al cambio y pueden aplicarse de forma adecuadamente ciega. Los autoinformes son más capaces de capturar la experiencia emocional central del paciente, la calidad de vida y los síntomas que afectan a dimensiones más amplias de la vida real, pero pueden ser más relevantes para la definición de remisión que para el fracaso del tratamiento.
El panel acordó que el fracaso del tratamiento en los trastornos de ansiedad se defina como el fracaso para lograr una reducción clínicamente significativa de la gravedad de los síntomas desde el pre hasta el postratamiento, lo que se refleja en una reducción <50% en la puntuación de la HAM-A, o una reducción <50% en la puntuación del Inventario de Ansiedad de Beck, o una puntuación CGI-I >2. Esta fue la conclusión final, aunque algunos panelistas sugirieron utilizar un límite de reducción del 25% o el 30%. En general, un porcentaje de reducción para indicar la no respuesta pareció preferible a las puntuaciones postratamiento solas, ya que puede haber una considerable heterogeneidad en las puntuaciones de gravedad antes del tratamiento. También se observó que la operacionalización de la resistencia al tratamiento basada en la reducción de los síntomas puede no retratar suficientemente la imagen completa de lo bien que le va a un paciente a largo plazo, lo que podría reflejarse mejor en las puntuaciones de la Escala de Discapacidad de Sheehan.
Para el trastorno de ansiedad social, se sugirió una reducción de la puntuación <28% en el LSAS-SR (autoevaluación) o <29% en el LSAS-CA (administrado por el clínico) para indicar el fracaso del tratamiento. Aunque se ha informado de que una puntuación de corte total del LSAS de 30 representa el mejor equilibrio entre especificidad y sensibilidad, el panel volvió a acordar que las puntuaciones absolutas no tienen en cuenta la gravedad inicial de la enfermedad y, por lo tanto, no deben incluirse en las definiciones de fracaso del tratamiento.
Como criterios operativos opcionales para el fracaso del tratamiento en el TAG, el panel acordó una reducción de <4 puntos en la puntuación de la escala del Trastorno de Ansiedad Generalizada de 7 ítems (GAD-7), o una reducción de <9% o <4 puntos en la puntuación del Cuestionario de Preocupación del Estado de Pensilvania. También se discutieron las puntuaciones de corte del GAD-7 ≥8 o ≥10, pero se descartaron porque las puntuaciones absolutas no tienen en cuenta la gravedad inicial de la enfermedad. Algunos panelistas argumentaron que el GAD-7 no debería utilizarse como única medida del fracaso del tratamiento en el TAG, ya que algunos estudios no lograron definir una puntuación de corte con una sensibilidad y especificidad adecuadamente equilibradas para el GAD, o informaron de que el GAD-7 tenía buena sensibilidad y especificidad para cualquier trastorno de ansiedad, pero baja especificidad para el GAD.
Para el fracaso del tratamiento en el trastorno de pánico y/o la agorafobia, el panel recomendó criterios operativos opcionales de una reducción de la puntuación <40% en la Escala de Gravedad del Trastorno de Pánico o una reducción de la puntuación <23% en la Escala de Pánico y Agorafobia. Se discutieron los criterios de una reducción de la puntuación <50% en la Escala de Gravedad del Trastorno de Pánico o una disminución <50% en el número de ataques de pánico, pero no se incluyeron en la definición operativa.
El panel acordó que la resistencia al tratamiento farmacológico en los trastornos de ansiedad (farmacoterapia TR-AD) se defina como al menos dos ensayos completos separados y fallidos de monoterapia farmacológica con agentes de primera línea aprobados para esos trastornos por la FDA o la EMA u otros organismos reguladores equivalentes, y recomendados por las directrices. Estos ensayos deben involucrar dos clases diferentes de medicamentos (por ejemplo, un ISRS más un ISRN, clomipramina o pregabalina en el caso del TAG), utilizados durante al menos 6-8 semanas cada uno a una dosis que corresponda al menos a la mínima aprobada, idealmente con adherencia documentada al tratamiento. Se debatió si el fracaso de un ensayo con benzodiacepinas debía incluirse en la definición de farmacoterapia TR-AD. Se argumentó que la mayoría de las directrices no recomiendan las benzodiacepinas como opciones de primera línea para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. En cuanto a la definición de cuánto tiempo debe durar un ensayo de tratamiento farmacológico para poder evaluar su eficacia, se consideraron plazos de 4 a 12 semanas, pero el consenso final fue una duración del tratamiento de 6-8 semanas. La monitorización de los niveles plasmáticos para permitir una dosificación optimizada y la evaluación de la "pseudorresistencia" al tratamiento debido a la falta de adherencia o a un estado de metabolizador rápido se consideró deseable, pero no factible en la mayoría de los entornos clínicos de rutina. La pseudorresistencia al tratamiento en general, sin embargo, debe excluirse teniendo en cuenta la adherencia al tratamiento, así como factores adicionales como la edad y la función renal/hepática.
El panel acordó que la resistencia a la psicoterapia en los trastornos de ansiedad (psicoterapia TR-AD) se defina como al menos un ensayo fallido de una psicoterapia estandarizada, de primera línea y basada en la evidencia, idealmente manualizada, como la TCC. El tratamiento debe ser impartido por un psicoterapeuta cualificado con una intensidad y duración adecuadas, incluyendo idealmente un número suficiente de ejercicios de exposición, así como un trabajo supervisado entre sesiones ("deberes") y adherencia. Dependiendo del tipo de trastorno de ansiedad, se propuso un rango de una sesión (para las fobias específicas) hasta 20 semanas (en el TAG, el trastorno de pánico/agorafobia o el trastorno de ansiedad social) para constituir un marco de tiempo adecuado. Para estas últimas condiciones, el consenso fue de una duración mínima de 12-20 semanas, con un número mínimo de 20 sesiones. Las sesiones individuales parecían preferibles, mientras que los formatos de grupo o en línea se discutieron como alternativas potenciales.
Modelo de estadificación y resistencia multimodal al tratamiento (MTR-AD)
El panel propuso además un modelo de estadificación no dicotómico y escalonado de TR-AD, en analogía con los sugeridos para el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno depresivo mayor. Este modelo permitiría a los ensayos clínicos con fines regulatorios u otros estudios describir una población particular en un espectro dimensional de resistencia al tratamiento, que va desde la resistencia aislada al tratamiento farmacológico o psicoterapéutico hasta la resistencia compuesta a varios ensayos de múltiples modalidades administradas en diferentes episodios del trastorno de ansiedad. Esta flexibilidad es particularmente relevante para los trastornos de ansiedad, ya que la farmacoterapia y la psicoterapia se han considerado igualmente eficaces en estos trastornos, y como la resistencia a la farmacoterapia no excluye la respuesta a la psicoterapia y viceversa, o a una combinación de las dos modalidades. Además, los (bio)mecanismos de la resistencia al tratamiento de la farmacoterapia y la psicoterapia podrían ser en parte distintos.
El modelo propuesto por el panel para capturar el espectro de niveles de resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad comprende una primera etapa de fracaso de dos cursos adecuados de farmacoterapia o al menos un ensayo adecuado de psicoterapia; una segunda etapa de fracaso tanto de dos cursos adecuados de farmacoterapia como de al menos un ensayo adecuado de psicoterapia; y una tercera etapa de fracaso de múltiples cursos adecuados de (poli)farmacoterapia y múltiples ensayos adecuados de psicoterapia. Esta última etapa connota TR-AD multimodal (MTR-AD), que requiere un enfoque de tratamiento posterior intensificado, incluyendo la derivación a la atención especializada secundaria o terciaria. Los (bio)mecanismos subyacentes a la MTR-AD podrían ser diferentes de los implicados en la farmacoterapia TR-AD o la psicoterapia TR-AD aisladas.
Otros aspectos
El panel acordó que la comorbilidad con otros trastornos mentales -en particular la depresión, los trastornos por consumo de sustancias y los trastornos de la personalidad- no debería influir en la definición operativa de TR-AD, sino que debería registrarse y considerarse a posteriori. Además, la identificación de subgrupos de sexo y edad no se consideró necesaria para la definición operativa de TR-AD, sino relevante para los análisis post hoc, así como para el tratamiento diferencial. Por ejemplo, las mujeres en el período peri- y postmenopáusico o en el período periparto, los niños/adolescentes, así como los pacientes ancianos con función renal o hepática en declive, podrían merecer una atención particular.
Los factores biográficos, como el estatus socioeconómico, el apoyo social, los acontecimientos vitales específicos (por ejemplo, traumatismos infantiles, estrés agudo o crónico), así como la exposición a nuevos estímulos o situaciones ansiogénicas durante el tratamiento, se consideraron que posiblemente influyen en la resistencia al tratamiento. Sin embargo, en aras de la simplicidad y para reflejar un entorno naturalista, el panel sugirió que esos factores no se incluyeran en la definición operativa de TR-AD, sino que se registraran, posiblemente como "especificadores", se supervisaran y se tuvieran en cuenta en los análisis post hoc para reducir la variabilidad de la población del estudio y, en un entorno clínico, se abordaran específicamente.
El panel acordó que la duración de la enfermedad (no tratada) y el número de episodios o recaídas, aunque influyen en la resistencia al tratamiento en varios pacientes, no deben incluirse en la definición de TR-AD, sino que deben registrarse y considerarse a posteriori. Hay que señalar que la TR-AD suele implicar una mayor duración de la enfermedad, lo que conlleva una posible tautología. Además, podría ser difícil delinear los distintos episodios. Si bien para los ensayos regulatorios de TR-AD podría ser útil restringir el número de tratamientos fallidos anteriores, con el fin de aumentar la probabilidad de mejora, el panel acordó no proponer una declaración sobre el número máximo de tratamientos fallidos anteriores. Sin embargo, sugirió que se registraran rutinariamente y se tuvieran en cuenta a posteriori.
TR-AD frente a TA de difícil tratamiento
El panel acordó utilizar el término trastornos de ansiedad "resistentes al tratamiento" (TR-AD), ya que se adopta de forma rutinaria y se entiende ampliamente en el contexto regulatorio actual, y ya está establecido para otros trastornos en la nomenclatura internacional. Sin embargo, reconoció que la TA "difícil de tratar" podría considerarse un término potencialmente más completo, que podría ser más útil en un contexto clínico. Se consideró que el término TR-AD se refiere claramente al trastorno y no al paciente como resistente al tratamiento, a que las opciones de tratamiento existentes son inadecuadas, a que se relaciona con la historia del paciente y no con el futuro, a que es respetuoso con la relación paciente-clínico y a que permite una definición precisa relevante para la aprobación de fármacos y la puesta en marcha de servicios. El término alternativo TA "difícil de tratar" -en analogía con la depresión "difícil de tratar"- se ha sugerido que representa un concepto más completo y multidimensional, que puede ser más apto para informar la práctica clínica que la investigación o los asuntos regulatorios, y que parece menos estigmatizante, pesimista, desalentador o difamatorio desde la perspectiva del paciente.
El concepto de TA "difícil de tratar" podría además permitir tener en cuenta la intolerancia o el rechazo o la contraindicación del tratamiento, y el impacto de las condiciones de vida, las comorbilidades y otros factores en el resultado del tratamiento, en lugar de sólo la no respuesta, y no se relaciona simplemente con un punto en el tiempo en el que se cumplen los criterios de TR-AD. Algunos panelistas, sin embargo, plantearon la preocupación de que el término "difícil" pudiera inadvertidamente tomarse como una referencia al paciente, e incluso reducir la esperanza de futuros tratamientos. Además, podría implicar que los tratamientos exitosos deberían ser "fáciles" y sencillos, mientras que el tratamiento puede seguir siendo altamente efectivo a pesar de una presentación clínica muy compleja, atípica o "difícil" o un proceso terapéutico "difícil".
En resumen, ambos términos podrían ser necesarios, con TR-AD constituyendo un constructo nomotético pragmático para los ensayos clínicos realizados con fines regulatorios, así como para otros proyectos de investigación, mientras que TA "difícil de tratar" podría representar un concepto idiográfico más holístico, así como una "hoja de ruta" para los clínicos relevante para los ensayos de efectividad, así como para la atención clínica. Sin embargo, los límites de la TA "difícil de tratar" son inciertos, y una taxonomía basada en la evidencia, así como herramientas de evaluación fiables más allá de las métricas de resultado tradicionales, siguen sin establecerse para esta condición.
En general, calificar una condición como TR-AD, MTR-AD, TA "resistente al tratamiento" o TA "difícil de tratar" podría considerarse estigmatizante. En consecuencia, es esencial ser sensible y no juzgar a las personas que experimentan resistencia al tratamiento, y garantizar una conciencia y un uso respetuosos del lenguaje (por ejemplo, "paciente con TR-AD", no "paciente TR" o "paciente difícil de tratar"). Por otro lado, proporcionar una definición operativa de TR-AD podría, de hecho, aliviar a los pacientes de la sensación de haber fracasado ellos mismos, y ayudar a desestigmatizar la condición. Es imperativo que las personas con trastornos de ansiedad estén plenamente informadas sobre la eficacia comparativa de las diversas modalidades de tratamiento basadas en las directrices oficiales actuales, y que se respeten sus preferencias. Hay que tener en cuenta que ciertas clases de medicamentos o psicoterapia podrían ser inaceptables o inoportunas desde el punto de vista del paciente, o que ciertas opciones de tratamiento simplemente no estén disponibles o no se ofrezcan de forma óptima. Además, dado que muchos pacientes con TR-AD ya han pasado por numerosos ensayos de tratamiento farmacológico y/o psicoterapéutico, la definición de TR-AD no debe limitarse a una duración relativamente corta de la enfermedad o a un número máximo de ensayos previos fallidos, ya que esto discriminaría a esos pacientes al excluirlos de los ensayos regulatorios que pueden ofrecer opciones de tratamiento potencialmente más eficaces.
En futuros intentos de refinar aún más la definición de TR-AD, se debe considerar la inclusión de cuestionarios centrados en la calidad de vida autoinformada y el nivel de funcionamiento -por ejemplo, la Escala de Discapacidad de Sheehan o la métrica Psychosocial fActors Relevant to BrAin DISorders in Europe (PARADISE 24)-. Además, las "diferencias mínimas importantes" para los resultados informados por los pacientes (es decir, los cambios más pequeños en las medidas de resultado que los pacientes perciben como una mejora o un deterioro importante) deberían definirse cada vez más y tenerse en cuenta. En general, es esencial involucrarse con los pacientes, incluir el entorno social de los pacientes en el proceso diagnóstico y terapéutico cuando sea apropiado, ser transparente, promover la inclusión, asegurar la continuidad de la atención y transmitir esperanza y perspectiva.
Líneas de investigación
El panel acogió con satisfacción la investigación sobre biomarcadores clínicos, (epi)genéticos, proteómicos, metabolómicos, del microbioma, fisiológicos y de neuroimagen como predictores de la resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad, lo que permitiría una atención más personalizada y precisa en este campo. Sin embargo, se reconoció la muy limitada evidencia disponible actualmente. Los datos del mundo real, como el análisis de la marcha o los datos de actigrafía contingentes en el tiempo/evento utilizando la evaluación ecológica momentánea, podrían proporcionar marcadores adicionales que predigan la TR-AD. Los enfoques de aprendizaje automático podrían ayudar a integrar los marcadores biológicos, biográficos y de evaluación ecológica momentánea.
En la actualidad, no existen directrices basadas en la evidencia y respaldadas internacionalmente para el tratamiento de pacientes con TR-AD. Las recomendaciones clínicas comprenden el cambio de medicación dentro de una clase o a una clase diferente; estrategias de aumento con otros antidepresivos, antipsicóticos o anticonvulsivantes; la combinación de farmacoterapia y psicoterapia, así como el tratamiento de trastornos mentales y/o somáticos comórbidos que complican el curso del tratamiento. Los presentes criterios operativos de consenso basados en el método Delphi para la TR-AD pueden ayudar a fomentar los ensayos clínicos que investiguen enfoques farmacológicos, psicoterapéuticos y de estimulación cerebral no invasiva innovadores con el fin de establecer opciones de tratamiento más eficaces para esta afección. Por ejemplo, las intervenciones psicoterapéuticas de "tercera ola", como la terapia de aceptación y compromiso, la reducción del estrés basada en la atención plena, la terapia metacognitiva y la terapia centrada en la compasión, así como los nuevos compuestos farmacológicos dirigidos a las monoaminas (incluidos los psicodélicos), el GABA, el glutamato, el sistema cannabinoide, colinérgico y de neuropéptidos podrían resultar útiles en el tratamiento de la TR-AD.